Nota AIFA 101 (Anticoagulanti per Tromboembolismo Venoso – TEV)

ATTENZIONE: NOTA AIFA ABOLITA NEL 2025

La presente Nota AIFA ha l’obiettivo di definire, sulla base delle principali evidenze disponibili, i criteri di prescrivibilità a carico del SSN degli antcoagulanti orali nelle indicazioni:

1. Tratamento domiciliare della Trombosi Venosa Profonda (TVP) e dell’Embolia Polmonare (EP) e profilassi delle recidive di TEV nell’adulto e nella popolazione pediatrica;
2. Prevenzione primaria di episodi tromboembolici venosi (TEV) in adulti sotoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o del ginocchio.

La prescrizione a carico del SSN deve avvenire nel rispetto delle indicazioni contenute nella Nota e per le indicazioni di cui al punto 1. dovrà essere accompagnata dalla compilazione della Scheda di valutazione e prescrizione da parte dei Medici di Medicina Generale o degli Specialisti (vedi allegato 1a e 1b). La scheda di valutazione e prescrizione sarà inizialmente cartacea nelle more della informatizzazione. La nota non definisce il posto in terapia delle eparine non frazionate (ENF) e delle eparine a basso peso molecolare (EBPM) il cui utilizzo è quasi esclusivamente limitato alla terapia della fase acuta del TEV in particolare nei pazienti ospedalizzati o con maggiore gravità clinica; questi farmaci vengono citati solo marginalmente quando coinvolti nella gestione domiciliare del TEV.

Tratamento domiciliare della TVP e dell’EP e profilassi delle recidive

PERCORSO DECISIONALE

Come si può vedere dalla Figura 1. i momenti decisionali dell’anticoagulazione necessari per gestire la strategia terapeutica della fase acuta e della fase di prevenzione delle recidive del TEV sono 3:

• una FASE INIZIALE
• una FASE di LUNGO TERMINE
• una eventuale FASE DI ESTENSIONE

Criteri generali

1. La diagnosi di TEV deve essere oggetto di una attenta valutazione clinica e deve essere sempre confermata attraverso esami strumentali per valutarne la sede, l’estensione e la gravità.
2. La scelta di iniziare una terapia anticoagulante orale non può prescindere da una attenta valutazione delle controindicazioni al trattamento. In gravidanza, nella popolazione pediatrica e quando la terapia anticoagulante è fortemente sconsigliata è raccomandata una gestione specialistica. Nella Tabella 1 vengono elencate le principali condizioni che, dal punto di vista clinico, sconsigliano fortemente l’inizio di una terapia anticoagulante con AVK o NAO/DOAC o impongono una particolare attenzione nel definire il bilancio fra i benefici e i rischi del trattamento. Per la gestione delle terapie anticoagulanti con AVK e NAO/DOAC in corso di procedure chirurgiche o manovre invasive si rimanda all’allegato 3. Per una trattazione completa si rimanda alle schede tecniche dei singoli farmaci: htps://www.aifa.gov.it/trova-farmaco.
   
3. La strategia complessiva (trattamento iniziale, profilassi delle recidive di TEV e durata) deve essere modulata in base alla stratificazione del rischio individuale di ricorrenza del TEV (Tabella 2) e alla quantificazione del rischio emorragico. Per quanto riguarda quest’ultimo esistono vari strumenti validati per definire il rischio emorragico individuale, ma nessuno di questi è considerato realmente predittivo in quanto il rischio complessivo dipende anche da fattori individuali non considerati da tali strumenti. Lo score ACCP riportato in Tabella 3 può essere uno strumento utile per identificare i principali fattori di rischio emorragico ed i tempi di follow-up, ma non dovrebbe essere vincolante per orientare la decisione clinica. Altri strumenti analoghi disponibili in letteratura sono descritti a seguire nella Tabella 5.
   
   
4. La scelta del farmaco e del regime terapeutico I farmaci coinvolti nella fase iniziale dell’anticoagulazione sono: le ENF, le EBPM, i NAO/DOAC, gli AVK. La scelta dell’anticoagulante orale da utilizzare nella fase acuta del TEV dipenderà dal quadro clinico e/o dal NAO/DOAC che si intende utilizzare. I farmaci coinvolti nella fase di lungo termine e/o di estensione sono: i NAO/DOAC, gli AVK e solo marginalmente le EBPM. La scelta dell’anticoagulante da utilizzare in tali fasi dipenderà dal quadro clinico (con particolare riferimento all’eventuale presenza di tumori in fase attiva ad alto rischio di manifestazioni tromboemboliche) e/o dal NAO/DOAC che si intende utilizzare. Gli AVK e i NAO/DOAC sono farmaci di provata efficacia per il tratamento e la prevenzione delle recidive del TEV nell’adulto e nella popolazione pediatrica e per la prevenzione primaria del TEV in adulti sotoposti a chirurgia sostitutiva eletiva totale dell’anca o del ginocchio. Numerosi studi ne hanno dimostrato l’efficacia ed un profilo di sicurezza favorevole, se correttamente gestiti in termini di selezione dei pazienti e di follow-up. In particolare, i NAO/DOAC si sono dimostrati altretanto efficaci, ed in alcuni casi più efficaci, degli AVK nel ridurre il rischio di TEV in questi setting clinici, e più sicuri degli AVK rispeto al rischio di emorragia intracranica. Per alcuni NAO/DOAC è stato evidenziato un aumentato rischio di sanguinamento gastro intestinale rispeto agli AVK. In considerazione delle evidenze scientifiche disponibili, relativamente all’uso prevalente nel trattamento e nella prevenzione del TEV, non è aytualmente possibile stabilire la superiorità di un NAO/DOAC (dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban) rispeyto all’altro. Pur considerando che la scelta del trattamento rimane una decisione clinica affidata al medico prescrittore, nel rispeto dei principi etici del codice deontologico a parità di valore clinico delle alternative disponibili la prescrizione dovrà tenere conto dell’uso ottimale delle risorse e, quindi, considerare l’opzione più vantaggiosa per SSN.
   Una volta deciso che il bilancio beneficio rischio per iniziare un tratamento con un
5. anticoagulante orale è favorevole, la scelta della strategia da utilizzare potrà essere quella di:
   • iniziare con un tratamento parenterale (ENF o EBPM) nella fase INIZIALE dell’anticoagulazione per poi proseguire con un anticoagulante orale (AVK o NAO/DOAC) per le fasi di LUNGO TERMINE e per l’eventuale fase di ESTENSIONE utilizzando i dosaggi previsti nei rispettivi RCP.
     • dabigatran, edoxaban e gli AVK dovranno essere obbligatoriamente assunti
       successivamente al trattamento con un anticoagulante parenterale somministrato
       per almeno 5 giorni;
   • utilizzare un NAO/DOAC o un AVK a partire dalla fase INIZIALE secondo le modalità previste dall’RCP:
     • apixaban e rivaroxaban non richiedono un tratamento parenterale nella fase iniziale dell’anticoagulazione, ma in tale fase sono previsti dosaggi più elevati.
       Per una trattazione completa si rimanda alle schede tecniche dei singoli farmaci: htps://www.aifa.gov.it/trova-farmaco.
       
       La scelta di utilizzare un NAO/DOAC o un AVK dovrebbe essere guidata dalle seguenti considerazioni:
       I NAO/DOAC sono generalmente preferibili per i pazienti:
       • con pregressa emorragia intracranica, o ad alto rischio di svilupparla;
       • che assumono farmaci che potrebbero interferire con gli AVK;
       • con oggettive difficoltà ad accedere ad un regolare monitoraggio dell’INR.
       
       Gli AVK sono generalmente preferibili (mantenendo INR 2-3) per i pazienti:
       • con grave riduzione della funzionalità renale (VFG <15 mL/min);
       • con sindrome da antifosfolipidi;
       • che assumono farmaci che potrebbero interferire con i NAO/DOAC.
       
       I NAO/DOAC e gli AVK non dovrebbero essere utilizzati:
       • in gravidanza e allatamento;
       • in presenza di grave epatopatia (fare riferimento alle avvertenze presenti negli RCP dei singoli farmaci).
       
       La scelta di utilizzare un NAO/DOAK o un AVK in pazienti con tumori maligni in fase attiva dovrebbe essere fata caso per caso valutando i benefici e i rischi rispeto alle EBPM. In particolare in presenza di pregressa chirurgia oncologica del tratto digerente (cioè in condizioni in cui il corretto assorbimento non è garantito ed il rischio di sanguinamento è aumentato), di neoplasie del trato gastro intestinale e genito urinario (aumentato rischio di sanguinamento), di neoplasie cerebrali, di leucemia acuta (condizione clinica non affrontata negli studi clinici), di un quadro clinico instabile (trombocitopenia, nausea/vomito), di possibili interazioni farmacologiche con la terapia antineoplastica, i dati atualmente disponibili depongono per un bilancio beneficio rischio incerto o in alcuni casi sfavorevole per NAO/DOAK e AVK.
6. La durata del tratamento anticoagulante
   Lo scopo della terapia anticoagulante è quello di iniziare e completare il trattamento dell’episodio acuto di TEV e successivamente eseguire una profilassi delle recidive. La scelta della durata del trattamento (per un arco di tempo limitato o in alternativa per un tempo non definito) deve tener conto della causa della TVP/EP, della sua localizzazione ed estensione, dei fattori di rischio di ricorrenza e del rischio emorragico del singolo paziente, coinvolgendolo nel processo decisionale per ottimizzare la terapia e garantire l’aderenza al trattamento. In generale superata la fase iniziale, variabile da 5 a 21 giorni, si raccomanda di proseguire il trattamento anticoagulante fino al compimento del 3° mese. Alla visita di controllo a conclusione del 3° mese di trattamento in rapporto al rischio di ricorrenza, al rischio emorragico, alla presenza di una neoplasia maligna in fase attiva, alla compliance del paziente e all’esito degli esami strumentali di controllo, si possono presentare i seguenti scenari clinici:
   Assenza di neoplasia in fase attiva
   
   Presenza di neoplasia in fase attiva
   

Prevenzione primaria degli episodi di TEV in adulti sotoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o del ginocchio
Gli episodi di TEV sono una complicanza frequente durante e dopo il ricovero nei pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica e in particolare per la chirurgia dell’anca e del ginocchio. La profilassi primaria anticoagulante, per un periodo variabile di almeno 10-14 giorni (per la chirurgia sostitutiva del ginocchio) e fino a 28 – 38 giorni (per la chirurgia sostitutiva dell’anca), riduce tale rischio. Dabigatran, apixaban e rivaroxaban hanno dimostrato un’efficacia sovrapponibile alle EBPM sia nell’artroprotesi totale d’anca che di ginocchio. Stante la durata limitata della terapia raccomandata e la gestione principalmente specialistica, la presente Nota AIFA non prevede una scheda di prescrizione dedicata per questa indicazione.

APPROFONDIMENTO ALLA NOTA

Considerazioni generali

Il tromboembolismo venoso (TEV) comprende l’embolia polmonare (EP) e la trombosi venosa profonda (TVP), provocate dalla formazione di coaguli di sangue nelle arterie polmonari e nel sistema venoso profondo e gravate da conseguenze cliniche quali la morte, la sindrome post-flebitica, l’ipertensione polmonare cronica, nonché il rischio di recidiva. Tra le malattie cardiovascolari, l’EP è la terza causa più comune di morte, dopo l’infarto del miocardio e l’ictus [1]. Il tasso di mortalità è di circa il 6% dopo un episodio di TVP e di circa il 12% dopo un episodio di EP ad 1 mese dalla diagnosi [2]. Il TEV è il risultato dell’interazione tra fattori di rischio correlati al paziente (solitamente permanenti) e fattori di rischio correlati alla specifica condizione clinica (solitamente transitori) predisponenti per TEV (Tabella 4). L’identificazione del tipo di fattore di rischio, permanente o temporaneo, è importante per la valutazione del rischio di recidiva (Tabella 2) e, di conseguenza, per ottimizzare il processo decisionale su quanto protrarre la terapia anticoagulante rispetto all’evento acuto, in considerazione anche del rischio di sanguinamento individuale. Il tratamento anticoagulante tempestivo e adeguato infatti contribuisce alla risoluzione dell’evento in fase acuta e a prevenire le recidive tromboemboliche, ma al contempo è gravato dal rischio di sanguinamento. Pertanto, la terapia deve essere individualizzata a seconda della condizione clinica, delle comorbidità del paziente, della causa sottostante e dei fattori di rischio predisponenti per TEV, bilanciando atentamente i benefici rispeto ai rischi e monitorando attivamente e costantemente i pazienti sotoposti al trattamento. Costituiscono popolazioni a rischio che richiedono particolare attenzione i pazienti oncologici e i bambini nei quali gli episodi di tromboembolismo venoso sono particolarmente infausti. Nei bambini e nei neonati, benché raro, il TEV è associato a condizioni cliniche come il cancro, le cardiopatie congenite, i traumi, lo stato trombofilico e l’impianto di catetere venoso centrale, quest’ultimo di gran lunga il fatore di rischio prevalente sopratuto nei neonati [3, 4, 5, 6].

Gestione del tratamento anticoagulante

Trattamento domiciliare della TVP/EP e prevenzione delle recidive

La terapia del TEV prevede 3 fasi di diversa durata di seguito indicate e illustrate nella Figura 1:

• il trattamento iniziale dei primi 5-21 giorni;
• il trattamento a lungo termine (primario) della durata compresa tra 3 e 6 mesi;
• il trattamento di estensione delle recidive dopo la fase primaria di 3-6 mesi.

Una varietà di opzioni terapeutiche è attualmente disponibile per la fase iniziale e per le successive fasi di trattamento anticoagulante, la cui scelta da parte del clinico va adattata alla condizione clinica e alle caratteristiche individuali del paziente.

Trattamento anticoagulante iniziale

EMBOLIA POLMONARE

La gestione terapeutica indicata dalle linee guida [7, 8] dell’EP in fase iniziale tiene conto della stratificazione del rischio clinico e della stabilità emodinamica nelle prime ore dall’evento, elementi in base ai quali gestire il paziente modulandone anche la terapia anticoagulante. Alla luce della complessità clinica dei pazienti con instabilità emodinamica, la gestione è da considerarsi specialistica e di ambito ospedaliero in fase acuta. Diversamente, la gestione dei pazienti stabili e senza compromissione delle funzioni vitali in fase post-acuta può essere attuata dall’assistenza primaria, cui la presente Nota è indirizzata. In particolare, alla luce dei dati di farmacocinetica degli anticoagulanti ad azione diretta (DOAC) [9], è possibile ottenere un effetto anticoagulante altrettanto rapido che somministrando eparina a basso peso molecolare (EBPM). Gli studi clinici randomizzati al riguardo hanno infatti dimostrato un’efficacia non inferiore della terapia anticoagulante orale rispetto a quella parenterale utilizzando dosi più elevate di apixaban per i primi 7 giorni o di rivaroxaban per le prime 3 settimane dall’evento acuto [9, 10]. Tale approccio terapeutico non è applicabile a dabigatran e edoxaban, che diversamente devono essere iniziati dopo almeno 5 giorni di EBPM sottocute a dosi terapeutiche [8]. L’utilizzo di un NAO/DOAC (apixaban, dabigatran, edoxaban o rivaroxaban) rappresenta quindi una ulteriore opportunità terapeutica; tali farmaci sono preferenzialmente raccomandati rispetto agli antagonisti della vitamina K (VKA) [7, 8, 11], con l’eccezione dei pazienti con insufficienza renale severa, durante la gravidanza e l’allattamento e dei pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi. In caso il paziente non sia eleggibile a un DOAC, è raccomandato che il trattamento con AVK sia embricato con un anticoagulante a somministrazione parenterale per almeno 5–7 giorni, fino al raggiungimento di INR target di 2.5 (range 2.0–3.0).

TROMBOSI VENOSA PROFONDA

La terapia anticoagulante della trombosi venosa profonda è raccomandata solo a seguito di diagnosi certa confermata mediante ecocolordoppler. La terapia iniziale si differenzia a seconda della localizzazione, agli arti inferiori prossimale o distale/isolata, agli arti superiori, a livello del circolo venoso cerebrale o splancnico [12]. Secondo la Consensus europea in assenza di controindicazioni nei pazienti con TVP degli arti superiori e/o inferiori i NAO/DOAC dovrebbero essere preferiti agli AVK [13]. I pazienti con trombosi venosa profonda distale isolata degli arti inferiori con alto rischio di ricorrenza (Tabella 2), dovrebbero essere trattati come per TVP prossimale, diversamente quelli con basso rischio di ricorrenza dovrebbero essere sottoposti a terapia parenterale con EBPM per un periodo di 4-6 settimane [8, 12, 14]. Rispetto a questo scenario clinico esiste un disaccordo fra le linee guida; le linee guida CHEST, ad esempio, raccomandano il controllo ecografico seriale anziché la terapia anticoagulante, suggerendo di iniziarla eventualmente in caso di estensione confinata al distretto distale, ma raccomandandola in caso di estensione al circolo venoso prossimale [8, 11]. Le EBPM sono da preferire rispeto ai NAO/DOAC per il tratamento iniziale nei pazienti oncologici, con situazioni cliniche instabili, come bassa conta piastrinica, nausea, vomito e a rischio di interazioni farmacologiche con la terapia antitumorale, così come nei pazienti sotoposti a intervento chirurgico oncologico che coinvolge il trato gastrointestinale superiore [12].

Trattamento anticoagulante a lungo termine e di estensione

Lo scopo della terapia anticoagulante è completare il trattamento dell’episodio acuto e prevenire le recidive di TEV in termini di nuovi episodi di EP e/o TVP, adattando la gestione clinica e terapeutica alle caratteristiche individuali di ciascun paziente. Il trattamento anticoagulante orale prolungato oltre il 3° mese, tuttavia, pur riducendo il rischio di ricorrenza, è gravato da un aumentato rischio di sanguinamento che ne compensa variabilmente il beneficio. Nella pratica clinica risulta pertanto indispensabile selezionare al meglio gli individui eleggibili alla terapia anticoagulante di estensione in considerazione dei fatori di rischio individuali di recidiva e dei fatori di rischio emorragico, coinvolgendo il paziente nel processo decisionale per otimizzare la terapia e garantire l’aderenza al tratamento. A tal proposito, i pazienti oncologici costituiscono una popolazione di particolare attenzione clinica come è di seguito specificato [15].

EMBOLIA POLMONARE

La maggior parte degli studi randomizzati incentrati sulla terapia anticoagulante a lungo termine ha incluso pazienti con TVP, con o senza EP. Tra di essi, solo due studi randomizzati si sono focalizzati specificamente su pazienti con EP [16, 17]. Gli studi clinici di riferimento hanno valutato inoltre diverse durate di trattamento anticoagulante [16, 17, 18, 19, 20]. Nell’insieme, le evidenze disponibili hanno confermato l’efficacia e la sicurezza della terapia anticoagulante, contribuendo alla raccomandazione che tutti i pazienti con EP dovrebbero ricevere il trattamento a lungo termine per un periodo di almeno 3 mesi e, quando il rischio emorragico lo consente, di 6 mesi. La letteratura scientifica inoltre ha evidenziato che, alla sospensione del trattamento anticoagulante, il rischio di recidiva di eventi tromboembolici, come EP e/o TVP, risulta simile sia per una durata di terapia di 3–6 mesi che per trattamenti più prolungati di oltre 12 mesi [7].

a) Sintesi delle raccomandazioni per il regime e la durata della terapia in pazienti senza cancro

L’anticoagulazione terapeutica per almeno 3 mesi è raccomandata per tutti i pazienti con EP [7, 8, 21]. Per i pazienti con un primo episodio di EP/TEV secondario a un importante fattore di rischio transitorio, si raccomanda l’interruzione della terapia anticoagulante orale dopo 3 mesi [7, 8, 16, 22, 23]. Le società americane ACCP e ASH raccomandano, per il trattamento primario di pazienti con un episodio di TVP e/o EP, se provocato da un fattore di rischio transitorio o anche non provocato da fattori di rischio, un ciclo anticoagulante più breve di 3–6 mesi rispetto a un ciclo di 6–12 mesi [24, 25]. Il trattamento anticoagulante orale di durata indefinita è raccomandato per i pazienti che presentano TEV ricorrente (con almeno un precedente episodio di EP o TVP) non correlato a un fattore di rischio maggiore transitorio o reversibile [7, 8, 26]. Il trattamento anticoagulante orale con AVK per un periodo indefinito è raccomandato per i pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi [7, 8, 11, 27]. L’anticoagulazione orale prolungata di durata indefinita deve essere presa in considerazione per i pazienti con un primo episodio di EP e nessun fattore di rischio identificabile e rimovibile [7, 8, 16, 17, 21, 28–30], o con un fattore di rischio persistente diverso dalla sindrome da anticorpi antifosfolipidi [7, 8, 16, 29, 30]. L’anticoagulazione orale di estensione di durata indefinita può essere presa in considerazione anche per i pazienti con un primo episodio di EP associato a un fattore di rischio transitorio o reversibile minore [7, 8, 16, 17, 29]. Se dopo un episodio di EP in un paziente non oncologico si decide di prolungare la terapia anticoagulante orale, dopo 6 mesi di trattamento deve essere presa in considerazione una dose ridotta dei NAO (apixaban 2,5 mg due volte al giorno o rivaroxaban 10 mg una volta al giorno) [7, 8, 9, 29, 30]. Nei pazienti che ricevono una terapia anticoagulante di estensione, si raccomanda di rivalutare a intervalli regolari la tollerabilità al trattamento e l’aderenza ai farmaci, la funzionalità epatica e renale, e di rivalutare il rischio di sanguinamento e il rapporto beneficio/rischio [11, 31].

b) Sintesi delle raccomandazioni per il regime e la durata della terapia in pazienti con cancro

Per i pazienti con EP e cancro in fase attiva, per i primi 6 mesi deve essere presa in considerazione EBPM sottocutanea adattata al peso rispetto all’uso degli AVK [7, 11, 32–35]. Edoxaban deve essere considerato un’alternativa a EBPM sottocutanea adattata al peso, in particolare nei pazienti senza cancro gastrointestinale [7, 36]. Rivaroxaban deve essere considerato un’alternativa a EBPM sottocutanea adattata al peso, in particolare nei pazienti senza cancro gastrointestinale [7, 37]. Per i pazienti con EP e cancro, deve essere presa in considerazione una terapia anticoagulante di estensione per un periodo indefinito o fino alla guarigione del cancro [7, 38]. Più recentemente, le linee guida CHEST raccomandano in questo setting di preferire i NAO/DOAC (apixaban, edoxaban e rivaroxaban) a EBPM [8]. Nei pazienti con cancro, deve essere presa in considerazione la gestione dell’EP incidentale allo stesso modo dell’EP sintomatica, se coinvolge rami segmentari o più prossimali, più vasi subsegmentali, o un singolo vaso subsegmentale in associazione con TVP provata [7, 39, 40].

TROMBOSI VENOSA PROFONDA

Sostanzialmente, il trattamento anticoagulante dei pazienti con TVP rispecchia le indicazioni già elencate per il trattamento dell’EP, anche se la diversa entità nosologica e le più recenti evidenze della letteratura scientifica rispetto all’EP hanno generato specifiche raccomandazioni [7, 12]. Quando si opta per una terapia anticoagulante di estensione, parimenti a quanto previsto nel trattamento dell’EP, dovrebbe essere definito il beneficio/rischio individuale per tutti i pazienti con TVP, tenendo conto anche delle preferenze, dell’aderenza, dell’impatto delle complicanze a lungo termine e delle recidive (Tabella 2 e 3) [7, 11, 12].

a) Sintesi delle raccomandazioni per regime e durata della terapia in pazienti senza cancro

I pazienti con TVP prossimale devono essere trattati per almeno 3 mesi dall’evento acuto [11, 12]. In assenza di controindicazioni, i NAO/DOAC dovrebbero essere preferiti come terapia anticoagulante a lungo termine nei pazienti non oncologici (ad eccezione dei pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi, nei quali è raccomandata la terapia con AVK) [11, 12], e nei pazienti con oggettive difficoltà ad accedere a un regolare monitoraggio dell’INR o che assumono farmaci che potrebbero interferire con gli AVK. Nei pazienti a basso rischio di recidiva, dovrebbe essere considerata l’interruzione della terapia anticoagulante dopo 3 mesi di trattamento [12]. Nei pazienti a rischio intermedio di recidiva, dovrebbe essere presa in considerazione l’estensione della terapia anticoagulante, a condizione che il rischio di sanguinamento sia basso. Attualmente, apixaban e rivaroxaban a dose ridotta hanno mostrato di indurre un beneficio nel trattamento di estensione in questi pazienti [11, 12]. Nei pazienti ad alto rischio, la terapia anticoagulante dovrebbe essere proseguita, sempre a condizione che il rischio di sanguinamento sia basso [11, 12].

b) Sintesi delle raccomandazioni per regime e durata dell’anticoagulazione in pazienti con cancro

Le EBPM sono raccomandate rispetto agli AVK per il trattamento a lungo termine [11, 12]. In assenza di controindicazioni, gli anticoagulanti orali possono essere considerati nei pazienti con cancro in fase attiva dopo 6 mesi di trattamento con anticoagulante parenterale [12]. In particolare, edoxaban e rivaroxaban possono essere considerati un’alternativa alle EBPM per il trattamento di estensione in pazienti senza carcinoma gastrointestinale o uroteliale, prestando particolare attenzione alle potenziali interazioni farmacologiche con la terapia antitumorale [12, 41, 42]. Apixaban può essere considerato un’alternativa alle EBPM per il trattamento di estensione in pazienti senza carcinoma cerebrale primario o metastatico o leucemia acuta, anche in questo caso prestando particolare attenzione alle potenziali interazioni farmacologiche con la terapia antitumorale [12, 43–45]. Le EBPM sono generalmente da preferire rispetto ai NAO/DOAC per il trattamento a lungo termine nei pazienti oncologici [11] con situazioni cliniche instabili, come bassa conta piastrinica, nausea e vomito, rischio di interazioni farmacologiche con la terapia antitumorale, intervento chirurgico che coinvolge il tratto gastrointestinale superiore [12] Nei pazienti con trombosi venosa splancnica, in caso di cirrosi, tumori solidi o alto rischio di sanguinamento, le EBPM somministrate in fase acuta dovrebbero essere preferite anche nel trattamento a lungo termine e nella eventuale fase di estensione.

Bilancio fra il rischio di recidiva tromboemboembolica e il rischio emorragico

Il rischio di recidiva di TEV dopo l’interruzione del trattamento è correlato alle caratteristiche dell’evento indice di EP o TEV. In particolare, il tasso di recidiva a seguito di un primo episodio di EP all’interruzione del trattamento anticoagulante è del 2,5% per anno se l’evento indice è associato a fattori di rischio transitori. Osservazioni simili sono state confermate anche in studi prospettici di pazienti con un primo episodio di TVP [7, 12]. L’incidenza di TEV ricorrente non è influenzata dalla manifestazione clinica del primo evento, risultando simile sia dopo EP sia dopo TVP prossimale. Tuttavia, nei pazienti che hanno avuto una EP, il TEV ricorre più frequentemente come EP, mentre nei pazienti che hanno avuto una TVP, tende a ripresentarsi più frequentemente come TVP [46]. Il tasso di mortalità per TEV ricorrente nei pazienti che hanno avuto in precedenza un episodio di EP è doppio rispetto a quello dei pazienti che hanno avuto come primo evento una TVP [20, 47, 48].

1. pazienti nei quali un importante fattore di rischio transitorio/reversibile (più comunemente interventi chirurgici maggiori o traumi), può essere identificato come responsabile dell’episodio acuto;
2. pazienti nei quali l’episodio indice si è verificato in presenza di un fatore di rischio transitorio/reversibile di grado moderato o debole, o se persistente da un fattore di rischio non associato a malignità per trombosi. Ciò rende maggiore il rischio di ricorrenza;
3. pazienti con uno o più precedenti episodi di TEV in assenza di fatori maggiori transitori/reversibili e pazienti con una condizione protrombotica persistente maggiore come la sindrome da anticorpi antifosfolipidi;
4. pazienti in cui l’episodio indice si è verificato in assenza di qualsiasi fattore di rischio identificabile;
5. pazienti con cancro attivo.

Nella Tabella 2 sono riportati alcuni esempi di fattori di rischio transitori e persistenti per TEV, classificati in base al rischio di recidiva a lungo termine. Tra di essi si sottolinea che il cancro in fase attiva è un importante fattore di rischio per la recidiva di TEV, ma anche per il sanguinamento durante il trattamento anticoagulante [50]. In aggiunta ai fattori elencati, i pazienti portatori di alcune forme di trombofilia ereditaria, quali il deficit confermato di antitrombina III, proteina C o proteina S, e la condizione di omozigosi per il fattore V Leiden e per la mutazione G20210A della protrombina, sono eleggibili al trattamento anticoagulante a tempo indeterminato dopo un primo episodio di EP verificatosi in assenza di un importante fattore di rischio reversibile [7, 12, 49].

In merito al rischio emorragico, una recente meta-analisi di studi clinici randomizzati su pazienti con TEV in terapia anticoagulante di durata compresa tra 3 e 12 mesi, ha dimostrato che i NAO/DOAC determinano globalmente una riduzione del rischio relativo di sanguinamenti maggiori rispetto ai AVK del 40% (1,08% verso 1,73% rispettivamente, RR 0,63, IC 95% 0,51-0,77) [51]. Tra i fattori di rischio di sanguinamento vanno considerati l’età avanzata (in particolare >75 anni), la storia di pregresso sanguinamento se non associato ad una causa reversibile o trattabile, l’anemia, il cancro attivo, un pregresso ictus emorragico o ischemico, la malattia renale cronica, la malattia epatica cronica, la concomitante terapia antipiastrinica o con farmaci antinfiammatori non steroidei, gli stati di grave malattia acuta o cronica, lo scarso controllo della terapia anticoagulante. Il rischio complessivo di sanguinamento del paziente deve essere pesato dopo aver quantificato i fattori di rischio individuali elenca e anche con l’aiuto di scale di stima del rischio già all’inizio del trattamento, e rivalutando periodicamente il paziente. I fattori di rischio di sanguinamento modificabili, se riscontrati, dovrebbero essere rimossi. Inoltre, la rivalutazione periodica, ad esempio una volta l’anno nei pazienti a basso rischio di sanguinamento e ogni 3 o 6 mesi nei pazienti ad alto rischio di sanguinamento, è mandatoria per stabilire la durata, il regime e la dose del trattamento anticoagulante. Oltre alla scala ACCP descritta in Tabella 3, per completezza si riportano nella Tabella 5 ulteriori e analoghi strumenti. Si sottolinea che, benché tali strumenti non siano completamente sovrapponibili per po e numero dei fattori di rischio emorragico individuati, in quanto derivanti da studi diversi per disegno, popolazione e durata di trattamento, è comunque utile considerarli come supporto alla gestione terapeutica individuale.

Prevenzione primaria del TEV in adulti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o del ginocchio

Il TEV è una complicanza frequente durante e dopo il ricovero sia per i pazienti ospedalizzati in ambiente medico che chirurgico. In particolare, i pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica hanno un più alto rischio rispetto a tuti gli altri ospedalizzati [52]. La profilassi primaria anticoagulante riduce tale rischio e quello di complicanze [53]. Numerose linee guida internazionali condividono sostanzialmente le stesse raccomandazioni riguardo la profilassi nei pazienti sottoposti ad artroprotesi di anca e di ginocchio. In particolare, le linee guida ACCP forniscono un indirizzo dettagliato soprattutto per quanto riguarda la profilassi farmacologica. Esse raccomandano con la stessa forza eparina non frazionata (ENF), EBPM, fondaparinux, AVK e NOA/DOAC. Tuttavia, le EBPM sono indicate come il tratamento ottimale e sostanzialmente di preferenza rispeto alle altre alternative farmacologiche [53]. Gli studi clinici hanno dimostrato che rivaroxaban ha una efficacia sovrapponibile a EBPM sia nell’artroprotesi totale d’anca che di ginocchio [54-57]. Risultati analoghi sono stati mostrati in studi che hanno riguardato apixaban e dabigatran nello stesso contesto clinico [58-62]. In merito alla durata del trattamento (Figura 2), può essere considerato un periodo variabile di almeno 10-14 giorni per la chirurgia sostitutiva del ginocchio e fino a 28-38 giorni per la chirurgia sostitutiva dell’anca, con modeste oscillazioni in considerazione dell’anticoagulante prescritto, della ripresa funzionale dell’arto, della durata dell’immobilità del paziente e dell’autonomia di marcia [53, 63].

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