Nota AIFA 65 (Farmaci per la Sclerosi Multipla)

ULTIMO AGGIORNAMENTO DEL 15/09/2022

(LA VERSIONE SEGUENTE E’ QUELLA PIU’ AGGIORNATA)

La prescrizione a carico del SSN, da parte di Centri specializzati, Universitari e delle Aziende Sanitarie, secondo modalità adottate dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle seguenti condizioni:
Per i pazienti con Sclerosi Multipla recidivante remittente (RRMS) definita secondo i criteri di McDonald rivisti nel 2017 per la diagnosi di sclerosi multipla (Thompson 2018):

• glatiramer acetato
• interferone β-1a ricombinante
• interferone β-1b ricombinante
• teriflunomide
• dimetilfumarato
• peginterferone beta-1a
  

Per i pazienti con Sclerosi Multipla secondariamente progressiva con malattia in fase attiva evidenziata da recidive:

• interferone β-1b ricombinante

BACKGROUND

La Sclerosi Multipla (SM) è una malattia che colpisce il Sistema Nervoso Centrale (SNC), caratterizzata da un processo infiammatorio, demielinizzazione, gliosi e degenerazione assonale. Sebbene l’eziologia della malattia non sia stata ad oggi completamente chiarita, l’ipotesi più accreditata è che si tratti di una patologia multifattoriale in cui elementi di natura sia genetica che ambientale contribuiscono a innescare una reazione infiammatoria su base autoimmunitaria rivolta contro antigeni del SNC. Essendo la malattia neurologica più frequente nei giovani adulti, la SM rappresenta la causa più comune di disabilità neurologica acquisita in questa fascia di età dopo i traumi. La SM può variabilmente colpire qualsiasi sistema funzionale neurologico determinando, dal punto di vista clinico, segni e sintomi neurologici variabili, per tipologia, modalità di esordio e per la loro evoluzione temporale (numero di ricadute, rapidità di progressione e accumulo di disabilità). A questa estrema eterogeneità nella presentazione clinica della SM corrisponde una sostanziale variabilità anche a livello neuropatologico, radiologico e prognostico in termini di decorso clinico della malattia e di risposta alla terapia.

Nell’ultimo ventennio sono stati sviluppati nuovi criteri diagnostici internazionali, elaborati da McDonald et al. nel 2001 e sottoposti a successive revisioni nel 2005, nel 2010 e nel 2017 (Thompson et al, Lancet Neurol 2018). Tali criteri sono in grado di ridurre la latenza diagnostica rispetto ai criteri di Poser et al. del 1983, mantenendo una sufficiente accuratezza. La diagnosi di Sclerosi Multipla si basa sulla dimostrazione, attraverso evidenze anamnestiche, cliniche e strumentali, della presenza di lesioni demielinizzanti del Sistema Nervoso Centrale (SNC) disseminate nello spazio (più sedi lesionali) e nel tempo (due o più episodi di demielinizzazione). Il ruolo della RMN per la dimostrazione di disseminazione nello spazio (DIS) e nel tempo (DIT) per arrivare ad una diagnosi di SM si è progressivamente ampliato. Questo ha portato ad una progressiva anticipazione della diagnosi di sclerosi multipla. Nella revisione dei criteri di McDonald del 2017, tra i criteri RMN di disseminazione nello spazio sono state incluse anche le lesioni corticali e le lesioni sintomatiche. Qualora la disseminazione nel tempo non fosse già sufficientemente dimostrata dai criteri RMN, è necessaria la dimostrazione della presenza di bande oligoclonali nel liquor. I criteri McDonald del 2017 possono essere applicati nei bambini sopra gli 11 anni mentre nei bambini di età inferiore agli 11 anni devono essere utilizzati con cautela rimanendo in questo caso validi i criteri dell’International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group (Krupp et al, 2013).

I criteri di McDonald 2017 devono essere applicati solo a pazienti che presentano clinicamente eventi considerati altamente sospetti di demielinizzazione del SNC e i risultati della risonanza magnetica o del liquido cerebrospinale devono essere sempre interpretati da medici con esperienza nella SM, dopo esclusione di ragionevoli diagnosi alternative.

EVIDENZE DISPONIBILI

La Nota limita la prescrizione a carico del SSN, da parte di Centri specializzati Universitari e delle Aziende Sanitarie, secondo modalità adottate dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano, dei farmaci in Nota al loro utilizzo nei pazienti con Sclerosi Multipla diagnosticata secondo i criteri di McDonald rivisti nel 2017 (Thompson et al, 2018). Per i casi di sindrome clinicamente isolata, in assenza di evidenze di disseminazione spaziale e temporale secondo quanto previsto dai criteri di McDonald del 2017 (Thompson et al, 2018), viene confermata la non rimborsabilità a carico del SSN anche considerando l’assenza di criteri prognostici certi e i potenziali rischi connessi all’utilizzo dei farmaci nel caso di diagnosi non confermate di SM. Le evidenze disponibili in letteratura, indicano una maggiore sensibilità dei criteri McDonald 2017 (consentendo una diagnosi più precoce in pazienti che presentano sintomi di demielinizzazione tipici), che si accompagna però ad una minore specificità. Una delle preoccupazioni del Panel Internazionale che ha sviluppato i criteri McDonald è stato il rischio di errori diagnostici in pazienti con segni neurologici non specifici e con reperti atipici alla risonanza magnetica per immagini (RMN). Per questo motivo il Panel Internazionale ha raccomandato l’uso dell’analisi del liquido cerebrospinale (CSF) per aiutare a eliminare altre condizioni che possono simulare la SM se sono presenti reperti atipici o incertezza diagnostica. Il trattamento della SM rappresenta uno scenario in rapida e costante evoluzione, con nuove molecole in diverse fasi di sperimentazione e altre in via di valutazione da parte delle Autorità Regolatorie. La scelta del farmaco e del tipo di approccio al trattamento deve essere pertanto affidata ad un neurologo con elevato grado di esperienza specifica ed individualizzata in base alle caratteristiche del singolo paziente. Per quanto riguarda le evidenze disponibili a supporto dell’utilizzo appropriato dei singoli farmaci in Nota si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, con particolare riferimento al paragrafo 5.1 che ne descrive le prove di efficacia e al paragrafo 4.4 e 4.8 che ne descrivono la sicurezza clinica. Per quanto riguarda i farmaci DMT (disease modifying therapy) per linee di trattamento successive alla prima o per forme gravi a evoluzione rapida, AIFA ne monitora l’appropriatezza prescrittiva tramite una scheda di prescrizione cartacea che riporta i criteri di eleggibilità secondo le indicazioni terapeutiche rimborsate da AIFA. Si rappresenta inoltre che, in Italia, anche i farmaci azatioprina e ciclofosfamide sono prescrivibili e rimborsati dal SSN per la terapia delle malattie autoimmuni a carattere neurologico (inclusa la SM), secondo le modalità previste dalla lista dei farmaci approvati “per uso consolidato” ex L 648/96. In particolare, un recente studio indipendente ha dimostrato che nella sclerosi multipla recidivante remittente il farmaco generico azatioprina ha un‘efficacia non-inferiore a quella degli interferoni beta. La prescrizione deve tenere in considerazione anche il differente profilo di effetti collaterali dei due prodotti (Massacesi L et al. PLoS One. 2014).

PARTICOLARI AVVERTENZE

L’opportunità di monitorare la prescrizione (sempre riservata ai centri autorizzati), attraverso schede ad hoc opportunamente adattate per forma clinica di sclerosi multipla e per tipo di farmaco, sarà valutata a livello delle singole Regioni. Si rappresenta infine l’importanza della segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione dei medicinali, al fine di consentire un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio dei medicinali stessi. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare, in conformità con i requisiti nazionali, qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di farmacovigilanza alla sezione Reazioni avverse ai farmaci.

Bibliografia

1. Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol. 2018 Feb;17(2):162-173.
2. Krupp LB, Tardieu M, Amato MPet al. International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group. International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group criteria for pediatric multiple sclerosis and immune-mediated central nervous system demyelinating disorders: revisions to the 2007 definitions. Mult Scler. 2013 Sep;19(10):1261-7. doi: 10.1177/1352458513484547. Epub 2013 Apr 9. PMID: 23572237.
3. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto – Copaxone® (Glatiramer acetato).
4. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto – Avonex® (Interferone beta-1a).
5. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto – Rebif® (Interferone beta-1a).
6. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto – Betaferon® (Interferone beta-1b).
7. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto – Extavia® (Interferone beta-1b).
8. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto – Aubagio® (teriflunomide).
9. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto – Tecfidera® (dimetilfumarato).
10. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto – Plegridy® (peginterferon beta-1a).
11. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto – Gilenya® (fingolimod).
12. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto – Tysabri® (natalizumab).
13. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto – Lemtrada® (alemtuzumab).
14. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto – Mavenclad® (cladribina).
15. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto – Ocrevus® (ocrelizumab).
16. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto – Mayzent® (siponimod).
17. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto – Zeposia® (ozanimod).
18. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto – Kesimpta® (ofatumumab).
19. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto – Ponvory® (ponesimod).
20. Massacesi L, Tramacere I, Amoroso S, et al. Azathioprine versus beta interferons for relapsing-remitting multiple sclerosis: a multicentre randomized non-inferiority trial. PLoS One. 2014 Nov 17;9 (11):e113371.